Comment et pourquoi construire un processus QbD afin d’optimiser l’efficacité de vos projets de lyophilisation ?

by biopharmacharis in Uncategorized

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La qualité par la conception (Quality by Design – Qbd) en lyophilisation consiste à construire un processus fiable qui détecte à l’avance les points critiques et assure un produit fini de meilleure qualité, non seulement en minimisant les risques mais aussi en améliorant la compréhension du processus lui-même.

Les organismes de réglementation tels que la FDA exigent des détails sur les cycles de lyophilisation pour l’enregistrement des produits, et un cycle bien conçu a également des avantages économiques puisque les cycles de meilleure qualité sont les plus efficaces en termes d’utilisation d’énergie, de temps et d’autres ressources.

Terminologie QbD et sa signification pour les produits lyophilisés

Pour le produit fini, on commence par établir un Profil Qualité Cible du Produit (Quality Target Product Profile – QTPP). Cela définit généralement les caractéristiques souhaitées du produit lui-même. Pour les produits génériques, un profil peut être relativement simple à définir, mais pour de nouveaux produits, ce n’est peut-être pas aussi simple, car il y a moins de connaissances préalables (Prior Knowledge) sur le produit lors des premières étapes de la R&D. L’un des avantages de l’approche QbD c’est qu’elle ne tente pas d’automatiser le processus. En effet, elle accorde une grande importance aux connaissances préalables, ce qui est reconnu comme un facteur important dans la réduction des risques pour le produit – l’un des principaux objectifs de l’approche QbD.

Le Profil Qualité Cible du Produit (Quality Target Product Profile – QTPP) peut inclure des limites quantitatives ou des variations pour des paramètres tels que la teneur en humidité ou l’activité / puissance, ainsi que des descriptions ou une catégorisation de base de phénomènes plus qualitatifs tels que l’aspect, la couleur, la forme et l’homogénéité.

Une fois qu’un QTPP a été établi, les Attributs Qualité Critiques du Produit (Critical Quality Attributes – CQAs) pour le produit peuvent être définis. Tous les attributs ne sont pas nécessairement essentiels à la qualité du produit, et il faudra donc établir au préalable ce qui est critique, et ce qui ne l’est pas. Encore une fois, pour un produit générique, cela peut se révéler être un processus assez simple, car beaucoup d’informations existent déjà, dont certaines peuvent être dans le domaine public sur le matériel de l’auteur. Toutefois, pour un nouveau produit, le processus d’identification des CQA peut être beaucoup plus complexe. Il existe une approche qui consiste à attribuer un ordre de classement aux différents attributs, ce qui peut aider à focaliser le processus de R&D sur les paramètres les plus critiques et, par conséquent, de réduire le risque du produit par rapport à ces paramètres. Cette approche fonctionne de la même façon que le modèle « Théorie des Contraintes », où les paramètres qui sont initialement considérés comme ayant un faible risque (ou une contrainte mineure) sont subordonnés à ceux qui posent un risque plus élevé (ou une contrainte). Une solution est fournie pour faire face aux risques plus élevés, ce qui devrait entraîner la levée ou la minimisation de la contrainte. Cependant, si la contrainte est transférée ailleurs dans le système, il peut y avoir un élément de réitération requis.

En lyophilisation, cela peut impliquer par exemple la stabilité à l’état liquide d’une formulation et la compréhension de sa sensibilité à la vitesse de refroidissement ou à la température de congélation, ce qui contribue à réduire le risque du processus de congélation. On peut dès lors mettre l’accent sur la réduction du risque pour le séchage primaire du processus, qui est sans doute le plus grand risque (ou contrainte) du processus de lyophilisation pour de nombreux produits, et est certainement la plus
longue étape d’un cycle de lyophilisation. En ce qui concerne le séchage primaire, beaucoup de choses peuvent être faites avant de procéder aux cycles de lyophilisation. En effet, de nombreuses équations mathématiques établies pour le transfert de chaleur et de masse peuvent être utilisées pour établir une gamme possible de variables avant de mettre le pied dans un laboratoire. La modélisation mathématique lorsqu’elle est combinée avec les connaissances antérieures (Prior Knowledge) – en particulier en ce qui concerne les risques de la formulation et de l’équipement, comme brièvement décrit dans les sections ci-dessous – peut être un outil puissant dans l’arsenal Lyo-QbD pour atténuer les risques.

Réduction des risques : Choisir les excipients de la formulation

Le choix et les proportions des excipients dans une formulation aura un impact considérable sur les paramètres du cycle de lyophilisation. Chaque additif offre une protection différente contre les contraintes infligées au produit pendant le cycle. Le développement de la formulation tend à créer un équilibre qui donne le meilleur produit fini possible. L’un des défis consiste à savoir si les risques pour le produit peuvent être mieux contrôlés en gardant les options ouvertes en ce qui concerne la formulation, tout en effectuant la R&D de la lyophilisation ou en effectuant un développement distinct de la formulation. Certes, il a été démontré que les paramètres essentiels des ingrédients actifs doivent être étudiés en amont du développement du cycle de lyophilisation, tels que la solubilité dans le ou les solvant(s) choisi(s), le profil de stabilité du pH et toutes les incompatibilités chimiques identifiées.

Réduction des risques : Equipement

Le processus de lyophilisation lui-même, et donc le risque pour le produit et la robustesse de l’ensemble du cycle sont considérablement affectés par l’équipement utilisé. Si les limites de l’équipement sont connues, cela permet d’assurer une mise à niveau régulière du processus. On peut déterminer les limites de l’équipement grâce à la méthode du glaçon. Cette méthode consiste à déterminer la capacité de piégeage et le flux évaporatoire de la machine, c’est-à-dire la quantité maximale de vapeur d’eau que le condenseur peut extraire efficacement et la vitesse à laquelle il le fait.

Le défi consiste à s’assurer que, quel que soit le processus mis au point à l’échelle du laboratoire, qu’il puisse être reproduit avec succès à des échelles pilote et de production. Souvent, la difficulté à cet égard vient du fait que les détails de l’équipement de fabrication ne sont pas nécessairement connus au début de la R & D du produit – c’est presque toujours le cas pour une petite entreprise qui développe un produit prometteur où la lyophilisation sera confiée à un tiers – une organisation de recherche contractuelle (Contract Research Organisation– CRO) pour la R&D et finalement une organisation de fabrication sous contrat (Contract Manufacturing Organisation – CMO) une fois que le produit atteint l’étape des essais cliniques. Si le CMO a déjà été sélectionné au début du processus de R & D, les limitations du ou des lyophilisateur(s) peuvent être incorporées dans le processus, mais si ce dernier est inconnu pendant la R & D, il faudra appliquer une attention supplémentaire au cycle de lyophilisation afin de le rendre aussi « universellement applicable » dès que possible.

Réduction des risques : Températures critiques

On peut déterminer les températures critiques d’une formulation grâce à des méthodes scientifiques de pointe permettant de concevoir un cycle de haute qualité. Les technologies clés sont la cryomicroscopie ou microscopie à lyophilisation (freeze drying microscopy- FDM) et les méthodes thermo-analytiques telles que l’analyse thermique différentielle (differential thermal analysis- DTA), l’analyse d’impédance électrique (Zsinφ) et la calorimétrie différentielle à balayage (differential scanning calorimetry- DSC).

La cryomicroscopie permet d’examiner dans un premier temps à quelles températures un produit présente des changements dans son aspect et sa structure visibles, lorsqu’il est soumis au procédé de lyophilisation. Dès lors cet instrument apporte une aide supplémentaire aux scientifiques qui développent la formulation et le cycle de lyophilisation d’un produit. L’analyse thermique et l’analyse d’impédance fournissent des données pour compléter le FDM et permettent une meilleure compréhension de la manière dont les composants individuels d’une formulation, ou différentes phases de la structure congelée peuvent se comporter.

Construire l’aire de conception : « la mise ensemble » de tous les éléments

Une aire de conception est une combinaison multidimensionnelle composée de variables d’entrée et des paramètres du processus qui permet de garantir la qualité du produit. Une analyse exhaustive et détaillée de l’ensemble des variables du produit et du processus permet d’établir une aire de conception qui fournira des résultats fiables, vérifiables et faciles à reproduire. Un des défis avec l’aire de conception, c’est qu’elle peut avoir plus de 3 dimensions, ce qui signifie qu’elle ne peut pas être visualisée. En pratique, il est possible de diviser le processus en étapes distinctes. Chaque étape étant évaluée en termes de risque, ce qui mènerait à avoir plusieurs aires de conception plus petites qui pourraient dès lors avoir 2 voire 3 dimensions.

QbD Building a Design Space Graph - 2016 KW

La Figure 1 donne un exemple de ce que les limites de l’Espace Acceptable (qui est la zone dans l’aire de conception considérée comme produisant un produit avec les CQA requis) pourraient être pour la partie du séchage primaire du processus de lyophilisation (Mockus et al, 2011).

On peut voir que les limites de l’Espace Acceptable sont définies par les limites du produit (température critique), de l’équipement (la capacité de piégeage et le flux évaporatoire de la machine) et de l’efficacité du processus (dans notre cas, le flux à travers le conduit entre la chambre et le condenseur). Il peut également y avoir d’autres variables qui pourraient se superposer au sommet de ce graphique, ou être ajoutées comme une dimension supplémentaire dans l’aire pour donner une « boîte» tridimensionnelle. Un exemple serait de rajouter la résistance du produit (car elle augmente avec le temps) en tant que troisième axe du graphique, car il est bien établi que cela peut être une contrainte importante – en particulier plus tard dans le processus de sublimation.

L’approche QbD permet d’apporter une robustesse significative au produit, et de nombreux aspects de la boîte de conception peuvent être modélisés mathématiquement (ainsi que testés en laboratoire). Cependant cette approche reste encore, en partie, un processus itératif. Une autre considération à prendre en compte avec la lyophilisation c’est que les risques changent tout au long du processus. Par exemple, dans les premières étapes de la sublimation, le taux de piégeage du condenseur peut être le facteur qui limite l’efficacité du traitement, alors que plus tard dans le même stade du procédé, le produit lui-même (en particulier la couche sèche qui se trouve au-dessus du front de sublimation) est le plus susceptible d’être la plus grande source d’impédance pour le séchage.

Dès lors, comment l’approche QbD pourrait-elle être intégrée dans la formulation et le développement de procédés de lyophilisation en termes pratiques ? La figure 2 montre un exemple d’une « feuille de route QbD» possible pour les produits pharmaceutiques lyophilisés. En commençant en haut à gauche de la feuille de route, selon le principe de « connaissances préalables », on peut définir les paramètres. Si la robustesse du procédé par rapport aux différents risques est acceptable pour le client / utilisateur final, l’approche peut dès lors être considérée comme un succès. On constate qu’une grande partie de la feuille de route implique des études antérieures, y compris une assimilation des « connaissances préalables », avant que le travail pratique ne prenne place, bien qu’il puisse être utile pour acquérir une compréhension de la résistance (Rp )du produit. Avec un espace 2D “conventionnel”, on tendrait à avoir une valeur Rp élevée tout au long du processus, ce qui pourrait compromettre l’efficacité en faveur de l’atténuation des risques. Un espace 3D qui prend en compte les risques fluctuants pourrait fournir une solution à ce problème, ce qui donne un processus sûr, efficace et robuste.

QbD Flow Chart 2016 KW

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